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中医方证代谢组学———中医药研究的新策略

  [摘要] 证候和方剂是中医学的 2 个关键科学问题,直接关系到中医疾病的诊断和临床治疗的有效性。方剂是中医临床用药的主要形式和手段,其配伍的科学性和临床的有效性是中医药科学价值的具体体现。然而,中医证候的模糊性及方剂的复 杂性极大地限制了方剂的效应评价及中药药效物质基础的确认。如何解决证候的诊断标准,以及相关的方剂药效物质基础 的确认是国际关注的热点问题,迫切需要建立符合其自身特点的研究方法和技术体系。中医方证代谢组学( chinmedomics) 是将中药血清药物化学和代谢组学有机结合,在解决证候生物标记物的基础上,建立方剂药效生物评价体系,进而发现与临床 疗效直接相关的药效物质基础,阐明作用机制的方法学体系。中医方证代谢组学将“中医证候生物标记物-方剂体内直接作用物质-药效生物标记物”研究有机结合,建立血清中外源性中药成分与内源性标记物群 2 组变量相关( plotting of correlationtweenmarkermetabolitesandserumconstituents,PCMS)分析方法,评价方剂整体效应及方证相应关系,揭示方剂的药效物质基础及其配伍规律的应用研究策略; 该策略的实施将促进方剂向化学成分明确化、作用机制清晰化的方向发展,为方剂关键科学问题研究带来方法学创新,有助推动中医方-证相关研究,揭示生命本质并为人类健康做出有益贡献。

[关键词] 中医方证代谢组学; 中药血清药物化学; 代谢组学; 方剂; 药效物质基础; 证候; 生物标记物

  中医药学是一个伟大的宝库,是中华民族数千年来与疾病作斗争的实践经验总结,具有完整的理论体系并以整体 观和辨证论治为主要特征。证候和方剂是中医学的 2 个关键科学问题,也是研究中药药效物质基础的前提[1]。

  由于证候缺乏客观的诊断标准,致使方剂疗效难以正确评价,方剂体内成分与疗效关系难以有效揭示。

  方剂是中医临床用药 的主要应用形式,亦是中医临床治疗经验的精髓。方剂最大的特点是多种药物按照“君臣佐使”相互配伍,发挥整合调节作用,其整体效应通常取决于方剂中多种活性物质的协同作 用[2]。方剂作为临床应用的药物,具有疗效的产生必有其物质基础。因此,众多科研人员针对方剂药效物质多成分、多途径、多靶点的作用特点,努力寻求合适的现代科学表达体 系来全面深入阐释方剂药效物质及作用机制。中药血清药物化学经过近 20年的发展,形成了系统的理论和方法,有效地解决了方剂体内直接作用物质确认及其体内过程等相关问题,在中药药效物质基础鉴定、中医方剂多成分药代动力 学标记物确认、方剂配伍规律研究及创新药物设计等方面起 到了积极的促进作用[3]。王喜军等将中药血清药物化学与 代谢组学有机整合,在大量研究实践基础上,提出并建立了 中医方证代谢组学( chinmedomics) 研究方法[4]。利用代谢组学技术解释证候的生物学本质,发现证候的生物标记物; 利用血清药物化学方法发现方剂的体内直接作用物质; 在有效性的前提下将内源性证候的生物标记物与体内的外源性 方剂成分相关联阐明方剂药效物质基础及有效性机制,阐明了方剂配伍规律及其科学内涵。其学术思想、研究内涵及研 究方法 2011 年底发表在 Omics 杂志。应运而生的中医方证代谢组学理论及方法体系,为中医证本质的研究、中药方剂 现代研究、创新药物设计和中药产业现代化发展开辟道路并 提供有效的研究方法。

  中药血清药物化学研究 王喜军在 20 世纪 90 年代初开展了中药血清药物化学的研究工作,2002年完成了中药血清药物化学方法的建立与实施的系统研究工作,并发表了系列的理论及实践研究论文[5],使其理论及方法实现了系统化及规范化,确定了这一学科的理论内涵及方法的技术规范,并将中药血清药物化学 定义为: 以药物化学的研究手段和方法为基础,多种现代技术综合运用,分析鉴定中药口服后血清中移动成分,研究其 药效相关性,确定中药药效物质基础并研究其体内过程的应用科学。采用中药血清药物化学方法分析研究血清移行成分,已成为快速、准确的研究中药药效物质基础的有效方式。中药血清药物化学经过 20余年的发展,取得许多卓越的成绩,在茵陈蒿汤、六味地黄丸、枳术丸、酸枣仁汤、生脉散、温心方、二妙丸等方剂的药效物质基础研究方面取得重大突破[6]。

  以茵陈蒿汤为典型案例,王喜军等利用血清药物化学建立了茵陈蒿汤大鼠灌胃给药前后样品色谱指纹图谱, 在茵陈蒿汤样品中检测出 45个化合物,给药血清中检测出21 个化合物并全部进行了结构确证,其中有 8 个成分只有在茵陈蒿汤全方配伍的情况下才能被机体吸收,而这 8个成分均具有保肝利胆等茵陈蒿汤临床疗效相关的活性。从体内化学成分角度说明方剂为有制之师,并非药物间的简单加合,只有在科学配伍的前提下,才选择性吸收药效关联成分。 借助于 UPLC-Q-TOF-MS/MS技术对茵陈蒿汤 21个血中移行成分进行体内过程分析,并结合模式识别技术优化筛选出体内动力学行为较好、具有与全方主治证候相关药效的成分, 从而克服了根据中药或方剂中成分含量的高低确定指标成分来进行药动学/药效学研究的弊端[7]; 运用血清药物化学进行茵陈蒿汤配伍规律研究,结果发现茵陈蒿汤全方给药时,能够适度加快滨蒿内酯和栀子苷的吸收,使得两者在体内消除速度减慢、滞留时间延长,通过配伍达到提高药物生物利用度的目的[8]。

  动物模型基础上的茵陈蒿汤成分配伍研究,发现滨蒿内酯、大黄酸和京尼平苷组成的新组方较单成分或部分药物组合给药的优势所在[9],明晰了配伍带来的目标化合物体内动态行为的走向和趋势变化,阐明了有效成分新组方配伍用药的合理性和科学性。 酸枣仁汤始载于《金匮要略》,为临床治疗“虚劳虚烦不得眠”的首选方剂。在其体外分析基础上,以中药血清药物化学理论及多维联用 UPLC-Q-TOF/MS分析技术平台,对酸枣仁汤不同配伍的体内样品进行分析比较,检测并鉴定了酸枣仁汤大鼠血中被机体选择性吸收的化学成分 7 个,进一步研究发现入血成分知母双糖、甘草次酸和酸枣苷元在各单味药及知母、甘草、酸枣仁缺味中均未检测到,而在全方配伍中均可检出,说明方剂配伍后,促进了体内对这些成分的选择性吸收,达到靶向治疗失眠症的目的,亦充分体现了方剂配伍的合理性、科学性[10]。应用 UPLC-HDMS技术建立生脉散以及口服生脉散后含药血清样品的分析方法,结果在血中确定并分析鉴定了 18个血中移行成分,其中5个为新产生的代谢产物,13个成分为生脉散组成药物的原型成分[11] ,这些血中移行成分及代谢产物为生脉散的体内直接作用物质,对其进行深入的研究将有助于阐明生脉散的有效成分及作用机制。

  中医方证代谢组学的形成与发展 “辨证论治,方证对应”是中医理论体系的特色与精华,中医的“证”是论治的起点和核心,证候一直是中医药研究的核心问题。 证是对疾病过程中所处一定阶段的病位、病因、病性以及病势等所作的病理性概括,是机体对体内外各种环境变化和致病因素作出反应的一种整体功能状态,并随着病程的发展而发生相应变化。 证本质是机体失衡而致的代谢或其网路的改变,该特征性表型通过血液或尿液中的内源性代谢成分( 小分子代谢物) 的表达谱的改变而客观地反映出来[12]。代谢组学的兴起提供了一条从系统层 面将多层次多维度数据进行整合分析,用现代科学语言表述中医药特性的方法[13]。代谢组反映的基因、蛋白表达异常的结果,是研究代谢产物随时间变化的规律及变化轨迹,反映某种生理病理过程中所发生的一系列生物事件,是人体生化网络对所有扰动因素进行应答和变化的终端信息。人体代谢轮廓的整体性,以及代谢指纹的精细表达也能够表达中医对证的宏观和微观认识,更接近于中医的证的信息,与中医证候对病理状态的表达理念不谋而合[14-15]。

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